為罕見病早期干預(yù)和靶向治療提供科學(xué)依據(jù)
昆明理工大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)研究成果在《細(xì)胞》雜志發(fā)表
日前，昆明理工大學(xué)靈長(zhǎng)類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院、省部共建非人靈長(zhǎng)類國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、昆明理工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院陳永昌、季維智團(tuán)隊(duì)，與廣州實(shí)驗(yàn)室、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院等機(jī)構(gòu)合作，應(yīng)用非人靈長(zhǎng)類疾病模型解析杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥發(fā)病早期骨骼肌病理變化的關(guān)鍵機(jī)制，在《細(xì)胞》上發(fā)表題為《應(yīng)用非人靈長(zhǎng)類模型揭示復(fù)合細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥早期骨骼肌病變的機(jī)制》的研究論文。
該研究首次發(fā)現(xiàn)，在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的早期階段，肌肉退化往往首先表現(xiàn)在肌肉組織的微環(huán)境和細(xì)胞組成上，而這些變化主要涉及單核細(xì)胞群，這些單核細(xì)胞的動(dòng)態(tài)變化對(duì)疾病的進(jìn)展至關(guān)重要。利用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)揭示了嚴(yán)重的細(xì)胞缺陷是早期肌肉組織病變和再生異常的關(guān)鍵原因，并深入解析了該階段肌肉組織中單核細(xì)胞的變化。
杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是一種進(jìn)行性肌肉萎縮疾病，發(fā)病率約為1/3500。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，該疾病是由杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥基因突變導(dǎo)致抗肌萎縮蛋白缺失的一種X連鎖隱性遺傳病。患者主要為男孩，通常在2—4歲開始出現(xiàn)走路摔跤等進(jìn)行性肌肉無力癥狀，逐漸喪失行動(dòng)能力，大多在20—30歲因心肺功能衰竭而死亡。由于杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥起病隱匿、病程漫長(zhǎng)且缺乏有效的治療藥物。
非人靈長(zhǎng)類在基因組序列、肌肉結(jié)構(gòu)和功能、生理病理和生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)程等方面與人類高度相似，是研究杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥疾病發(fā)生發(fā)展進(jìn)程的理想實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。2014年以來，昆明理工大學(xué)陳永昌、季維智團(tuán)隊(duì)自在非人靈長(zhǎng)類基因編輯和疾病模型構(gòu)建方面不斷取得系列突出進(jìn)展，2015年在猴中首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥基因的編輯。然而，受限于當(dāng)時(shí)的技術(shù)，獲得的F0代多為嵌合體狀態(tài)，難以呈現(xiàn)典型的疾病表型。經(jīng)過近8年的努力，團(tuán)隊(duì)成功培育了F1代杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥猴模型。其中，雄性半合子突變個(gè)體符合杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥基因型，并展現(xiàn)出與臨床患者類似的進(jìn)展性病理變化。
研究結(jié)果為杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥發(fā)病機(jī)制，特別是疾病早期的分子和細(xì)胞變化提供了新的見解，揭示了免疫、纖維化以及肌肉干細(xì)胞在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥早期的動(dòng)態(tài)變化，為早期干預(yù)和靶向治療提供了科學(xué)依據(jù)。此外，研究為新藥研發(fā)提供了新的方向。更重要的是，肌肉干細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致了肌肉修復(fù)障礙，提示杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥是一種干細(xì)胞疾病，開發(fā)細(xì)胞治療或針對(duì)肌肉干細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)治療也許是未來研究的重要方向。（記者 陳怡希）
